Название игры ассоциирует её с главными героями — элитным подразделением призраков, в котором когда то служил Гоуст, или лейтенант Саймон Райли, культовый персонаж серии, предательски убитый Шепардом во второй части франшизы. Мир игры приближен к постапокалипсису, что является новинкой в серии. По сюжету, из-за взлома космической станции «Один», хакер запустил на главные города Америки ядерные ракеты.